凍(dòng)幹工藝問(wèn)題: 多(duō)肽類(lèi)藥(yào)物受(shòu)穩(wěn)定性限製，采用注射給藥途(tú)徑(jìng)時多(duō)選(xuǎn)擇凍(dòng)幹(gān)注(zhù)射劑。從(cóng)申報(bào)資料來看，多數申請(qǐng)人僅以(yǐ)可凍幹為(wéi)目的(dí)開(kāi)展研究，忽視(shì)凍幹工(gōng)藝對穩定性的(dí)影響。由(yóu)於藥(yào)物(wù)在凍幹過(guò)程(chéng)中可(kě)能存在緩衝劑結(jié)晶，pH 值(zhí)位(wèi)移，穩(wěn)定劑(jì)形(xíng)態(tài)改(gǎi)變(biàn)，多(duō)肽空間構(gòu)象改變等諸(zhū)多(duō)問題，進而(ér)可直接(jiē)影響多肽(tài)類藥(yào)物的穩定性(xìng)。如(rú)某進口多(duō)肽製劑(jì)，擬定(dìng)凍幹(gān)工藝需40 ℃保持(chí)較(jiào)長(cháng)時(shí)間，由於藥(yào)物(wù)擬定(dìng)貯(zhù)藏條(tiáo)件是2 ～ 8 ℃保存，因此(cǐ)在審評過(guò)程中對該(gāi)過程提出疑問，要求(qiú)申(shēn)請人(rén)進(jìn)一步提供(gōng)凍幹(gān)工(gōng)藝(yì)的合(hé)理性。申請人提供(gōng)了不(bù)同(tóng)凍(dòng)幹(gān)工(gōng)藝(yì)條件下產(chǎn)品(pǐn)穩定(dìng)性(xìng)的(dí)比較(jiào)數(shù)據，結(jié)果(guǒ)顯(xiǎn)示(shì)二(èr)次升溫階段(duàn)采用(yòng)較高溫度時，產品長(cháng)期放置(zhì)過程(chéng)中降(jiàng)解雜質(zhì)明顯少(shǎo)於(yú)全(quán)程(chéng)均(jūn)在低(dī)溫(wēn)條件下(xià)凍幹的產品。該(gāi)過程(chéng)可(kě)認(rèn)為(wéi)是(shì)凍幹工(gōng)藝中(zhōng)的(dí)“退(tuì)火"，可(kě)以起到(dào)釋(shì)放(fàng)藥物能(néng)量(liáng)，改(gǎi)善微(wēi)觀(guān)結構(gòu)等(děng)作用，進(jìn)而達(dá)到(dào)進(jìn)一步穩(wěn)定多(duō)肽類藥(yào)物的目(mù)的。
特殊包裝形式問(wèn)題: 部分降糖(táng)藥(yào)物采用(yòng)卡式瓶(píng)預灌封技術(shù)，該(gāi)類藥物(wù)由於製(zhì)備工(gōng)藝和(hé)使用方法的特(tè)殊性，需建立特(tè)別(bié)的(dí)研(yán)究(jiū)手(shǒu)段(duàn)。如(rú)卡式(shì)瓶在生產過(guò)程中(zhōng)一般需矽化(huà)處(chǔ)理，矽化(huà)步驟直接(jiē)影響內(nèi)壁的光(guāng)滑程度(dù)，進(jìn)而影(yǐng)響給(gěi)藥劑量的(dí)準(zhǔn)確性(xìng)。應(yīng)對(duì)矽(guī)油(yóu)噴(pēn)塗量(liáng)，均匀性等(děng)進行相應(yīng)的控製; 由(yóu)於給(gěi)藥方(fāng)式的(dí)特殊(shū)性，如(rú)製劑中(zhōng)含有氣泡，會導致(zhì)對壓(yā)力(lì)反(fǎn)應的(dí)不(bù)一致(zhì)，直(zhí)接引(yǐn)起給藥劑(jì)量(liáng)不準確，可(kě)在灌裝過程中采(cǎi)取多次注入(rù)的(dí)方式以減少(shǎo)氣體(tǐ)的引(yǐn)入(rù); 該(gāi)類(lèi)藥(yào)物(wù)涉及(jí)多次(cì)刺(cì)穿等(děng)問題，需對(duì)包(bāo)材(cái)密(mì)封(fēng)性(xìng)進行完整(zhěng)的(dí)考(kǎo)察(chá)。
相容性問(wèn)題(tí): 部分(fēn)多肽(tài)類藥(yào)物(wù)對生產設(shè)備可能(néng)引入的(dí)金屬(shǔ)雜質較(jiào)敏感(gǎn)，微量雜(zá)質(zhì)的引(yǐn)入可能(néng)引(yǐn)起肽(tài)鏈降解，導致(zhì)仿製(zhì)品的降(jiàng)解速度快於參(cān)比製(zhì)劑。開(kāi)展藥物(wù)與生(shēng)產設(shè)備，濾(lǜ)器，藥(yào)物(wù)包材的(dí)相(xiāng)容(róng)性研究時，在(zài)小分子(zǐ)化(huà)藥(yào)關(guān)注研究(jiū)內容的基礎上(shàng)，研究者(zhě)應提高(gāo)對金(jīn)屬(shǔ)離(lí)子等無(wú)機雜質的關注度。另(lìng)外(wài)，多肽(tài)類藥(yào)物(wù)給(gěi)藥劑(jì)量通常較(jiào)小，為了保(bǎo)證藥(yào)物劑(jì)量(liáng)的(dí)準(zhǔn)確(què)性，需(xū)要關注生(shēng)產(chǎn)設(shè)備，濾(lǜ)器(qì)，包材(cái)對藥物的吸(xī)附，必要時可采用過量(liáng)投料(liào)的(dí)方式(shì)予以(yǐ)解(jiě)決，但應提供充分(fēn)依(yī)據。
如某多肽(tài)製(zhì)劑(jì)，申請(qǐng)人在(zài)前期(qī)開發中發現(xiàn)擬(nǐ)定生(shēng)產設(shè)備可引(yǐn)入(rù)金(jīn)屬離(lí)子(zǐ)，導致(zhì)產(chǎn)品(pǐn)降解(jiě)速率(shuài)明顯(xiǎn)加快(kuài)。由於生產設備更(gēng)換(huàn)難度(dù)較大(dà)，申(shēn)請(qǐng)人(rén)擬定配液工(gōng)序使(shǐ)用一(yī)次(cì)性配(pèi)液(yè)袋，避免(miǎn)了金屬(shǔ)離(lí)子(zǐ)的引(yǐn)入，進而保證了(liǎo)產(chǎn)品質量(liáng)。
專(zhuān)屬溶媒(méi)，注射器(qì)問(wèn)題: 部(bù)分多肽參比製劑有專屬溶媒，專(zhuān)屬(shǔ)注(zhù)射(shè)器具，仿製(zhì)藥企業(yè)在(zài)開(kāi)展研究(jiū)時，需(xū)要(yào)關(guān)注藥(yào)物(wù)是(shì)否(fǒu)與臨(lín)床通(tōng)用配(pèi)伍溶媒，注射器存(cún)在相容性問(wèn)題(tí)，應(yīng)充分評(píng)估專屬(shǔ)溶媒，注(zhù)射器(qì)的(dí)必(bì)要性。對(duì)於穩定性差(chà)的(dí)多肽(tài)類(lèi)藥物，應關注pH 值(zhí)，性狀(zhuàng)，復溶時(shí)間(jiān)，初始雜質(zhì)水(shuǐ)平等是否與參比製劑一致(zhì)。有(yǒu)關物(wù)質(zhì)是多肽(tài)類藥(yào)物製(zhì)劑質(zhì)量研究(jiū)的(dí)重點(diǎn)項目之(zhī)一，製劑質(zhì)量(liáng)研究應結(jié)合原料(liào)藥有關(guān)物質考(kǎo)察結(jié)果，關注對降解雜質的考察，需要(yào)重點(diǎn)關(guān)注聚(jù)合物雜(zá)質。多肽含有(yǒu)二硫鍵，裸(luǒ)露(lòu)的氨基(jī)和(hé)羧(suō)基等，很(hěn)容易因(yīn)分子間(jiān)二(èr)硫(liú)鍵(jiàn)或氨(ān)基羧(suō)基(jī)間的(dí)脫(tuō)水形成聚合(hé)物。
研究(jiū)者應明(míng)確高分(fēn)子雜(zá)質是由(yóu)共(gòng)價鍵(jiàn)形成的(dí)聚(jù)合(hé)物，分子間(jiān)力形(xíng)成的聚集體還是肽鏈(liàn)固定(dìng)的(dí)高(gāo)級結(jié)構(gòu)。如(rú)是共價(jià)鍵(jiàn)形(xíng)成(chéng)的聚合(hé)物(wù)，則可能存(cún)在較(jiào)大免(miǎn)疫原性風險，應確定與參比(bǐ)製劑中(zhōng)該(gāi)雜(zá)質(zhì)的(dí)結(jié)構一致(zhì)性(xìng)，並確保其含(hán)量在(zài)安全的(dí)限度以內(nèi)。
在對多(duō)肽類藥物(wù)開(kāi)展穩(wěn)定性考察時，除(chú)常規考(kǎo)察項(xiàng)目外，應(yīng)重(zhòng)點關(guān)注(zhù)配伍穩定(dìng)性研究，主要原因是多(duō)肽(tài)類(lèi)藥(yào)物(wù)多在溶(róng)液狀(zhuàng)態下(xià)穩定性較差(chà)，配(pèi)伍(wǔ)穩定(dìng)性更能體現(xiàn)出與參比製劑的(dí)質(zhì)量(liáng)差別(bié)。部分多肽(tài)類(lèi)藥物如(rú)按臨床(chuáng)實際使(shǐ)用(yòng)藥液濃度，需稀釋較(jiào)大倍(bèi)數，按(àn)擬(nǐ)定(dìng)質量標(biāo)準(zhǔn)中分析(xī)方(fāng)法(fǎ)可能無法(fǎ)檢測出產(chǎn)品真(zhēn)實(shí)的質(zhì)量變化(huà)情況(kuàng)。必要時(shí)可降低配伍(wǔ)溶(róng)液(yè)使用量，與(yǔ)參比(bǐ)製(zhì)劑(jì)在相同的配(pèi)伍(wǔ)濃度(dù)下(xià)進(jìn)行穩定(dìng)性(xìng)比(bǐ)較，證明仿製品質量不低於(yú)參比(bǐ)製(zhì)劑。
